INLEIDING

De studies die in dit proefschrift zijn opgenomen zijn het resultaat van vele jaren werk binnen de neonatale follow-up (FU) polikliniek. Als FU team bieden wij nazorg aan kinderen die op onze neonatale intensive care unit (NICU) van het Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht hebben gelegen omdat zij ofwel te vroeg waren geboren, ofwel op tijd maar met problemen voor, rondom of direct na de geboorte.

Het belangrijkste doel van dit proefschrift was antwoord te krijgen op bepaalde vragen die tijdens de FU sessies van honderden zogenaamde ‘NICU-graduates’ bij ons opkwamen.

In dit proefschrift worden de typische en afwijkende neuro-motorische ontwikkeling en uitkomsten van deze kinderen beschreven.

Hoofdstuk 1 is een introductie op het proefschrift waarin een globaal overzicht wordt gegeven van 20 jaar neonatale FU en waarin de doelen en hoofdlijnen van de studie worden beschreven. Het hoofdstuk beschrijft de verschillende FU schema’s die binnen onze polikliniek worden gehanteerd, evenals de neurologische en neuro-motorische onderzoeksinstrumenten en beeldvormende technieken die werden gebruikt en waardoor onze kennis, ervaring en klinische blik zijn gevormd.

In deel I, hoofdstuk 2 onderzochten wij in een cross-sectionele studie met 800 kinderen die werden geboren na een zwangerschapsduur (GA) van ≤32 weken in de periode december 1993 tot november 2005, de resultaten van de Alberta Infant Motor Scale (AIMS). De kinderen waren tussen de 1–19 maanden oud waarbij werd gecorrigeerd voor de mate van vroeggeboorte (CA). Op elke leeftijd waren de gemiddelde AIMS scores significant lager vergeleken met de normwaardes van op tijd geboren kinderen.

Deze uitkomst heeft implicaties voor de beslissing of een ontwikkelingsgerichte interventie of behandeling gerechtvaardigd is. Als men uitgaat van de normen die zijn gebaseerd op de scores van op tijd geboren kinderen (zoals die in de handleiding worden gepresenteerd) dan bestaat de kans dat de AIMS score van een prematuur geboren kind in het afwijkende gebied valt en dat op basis daarvan wordt besloten dat het kind een ontwikkelingsgerichte interventie nodig heeft. Om juist die kinderen op te sporen die daar wel van zouden kunnen profiteren, stelden wij de volgende procedure voor: als een prematuur geboren kind volgens de normwaardes voor op tijd geboren kinderen op de AIMS onder de 5^e percentiel scoort, wordt geadviseerd over te stappen op de door ons ontwikkelde normwaardes voor prematuur geboren kinderen. De ontwikkeling van een kind dat dan onder de 25^e percentiel scoort zou nauwlettend gevolgd moeten worden en het kind zou gebaat kunnen zijn bij bijvoorbeeldkinderfysiotherapeutische begeleiding.

Deze studie toont aan dat te vroeg geboren kinderen in de eerste 1.5 jaar van hun leven een grof motorisch ontwikkelingstraject kunnen laten zien dat verschilt van dat van op tijd geboren kinderen. Het is mogelijk dat het grof motorische ontwikkelingstraject dat prematuur geboren kinderen afleggen karakteristiek is voor deze populatie en een variant is binnen de normale grof motorische ontwikkeling. Dit betekent dat gestandaardiseerde grof motorische ontwikkelingsschalen die worden gebruikt voor op tijd geboren kinderen zouden moeten worden aangepast voor prematuur geboren kinderen om een goede evaluatie en klinische beslissing mogelijk te maken.

In deel II, hoofdstuk 3, onderzochten wij of hoog kwalitatieve, sequentiële schedelechografie van 2139 te vroeg geboren kinderen die werden geboren tussen januari 1990 en januari 1999, cerebrale parese (CP) kon voorspellen op een leeftijd van minstens 24 maanden.

Het cohort werd in twee groepen verdeeld: A) 1636 kinderen met een zwangerschapsduur ≤32 weken en B) 503 kinderen met een zwangerschapsduur van 33–36 weken. Direct na hun geboorte en tijdens de NICU opname werden bij hen iedere week schedelecho’s gemaakt tot aan ontslag en ook nog eens bij 40 weken post menstruele leeftijd. Een graad III en IV bloeding, cysteuze periventriculaire leucomalacie (c-PVL) en een focaal infarct werden beschouwd als grote echoafwijkingen.

In groep A ontwikkelden 76/1460 (5%) van de overlevenden CP. Bij 70/76 (92%) van de kinderen met CP kwamen schedelecho afwijkingen voor: 58/70 (83%) had grote en 12/70 (17%) had kleine afwijkingen. Geen echoafwijkingen werden gevonden bij 6/76 (8%) kinderen met CP, van wie 3 een atactisch CP beeld ontwikkelden. Bij 17/58 (29%) kinderen met CP die grote echoafwijkingen hadden werden voor het eerst cystes ontdekt na minimaal 28 dagen vanaf de geboorte.

In groep B ontwikkelden 29/469 (6%) van de overlevenden CP. Bij 28/29 (96%) van de kinderen met CP kwamen schedelecho afwijkingen voor: 25/28 (89%) had grote en 3/28 (11%) kleine afwijkingen. Bij één kind met CP werden geen echoafwijkingen gevonden. In deze groep werden geen grote echoafwijkingen gediagnosticeerd na minimaal 28 dagen vanaf de geboorte.

In groep A en B samen had 79% (83/105) van de kinderen met CP grote schedelecho afwijkingen.

Om c-PVL op te sporen is het dus van groot belang dat er bij kinderen die worden geboren met een zwangerschapsduur ≤32 weken ook langer dan 4 weken na de geboorte en bij 40 weken post menstruele leeftijd een schedelecho wordt gemaakt.

In deel II, hoofdstuk 4, (een review artikel) wilden wij de mythe uit de wereld helpen dat CP niet kan worden voorspeld op basis van neonatale beeldvorming van de hersenen van pasgeborenen.

Wat het prematuur geboren kind betreft, is er overeenstemming over het feit dat herhaaldelijk verkregen normale schedel echo’s vrij nauwkeurig een normale uitkomst voorspellen, terwijl grote hersenschade (hemorrhagisch parenchym infarct en c-PVL) kan voorspellen welke kinderen CP zullen ontwikkelen zonder de mogelijkheid tot zelfstandig lopen te komen.

Een MRI op de à terme datum kan het voorspellen van CP nog verder verbeteren, omdat hiermee de myelinisatie van het achterste been van de capsula interna kan worden beoordeeld bij kinderen bij wie een hemorrhagisch parenchym infarct, een bloeding van de middelste cerebrale arterie of uitgebreide, bilaterale c-PVL is vastgesteld. Echter, het voorspellen van de motorische uitkomst bij prematuur geboren kinderen met subtiele witte stof afwijkingen blijft moeilijk, zelfs met conventionele MRI.

Bij het op tijd geboren kind met een ischemisch infarct of een hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE) rondom de geboorte, zijn MRI technieken effectieve middelen om CP te voorspellen. Bij kinderen met HIE kunnen twee belangrijke vormen van hersenschade worden onderscheiden: 1) beschadiging van de basale ganglia en van de thalamus volgend op acute, bijna totale asfyxie en 2) veranderingen van de witte stof volgend op chronische, subacute asfyxie. Diffusie gewogen opnames, een aanvullende sequentie op de conventionele opnames om ischemie aan te tonen, kunnen al op de eerste levensdag HIE schade visualiseren en dragen bij aan de voorspellende waarde met betrekking tot de motorische uitkomst.

Sequentiële en goed uitgevoerde beeldvorming van de hersenen (bij prematuur geboren kinderen gedurende een voldoende lange periode gecombineerd met conventionele MRI op de à terme datum, en bij op tijd geboren kinderen met een MRI met diffusie gewogen opnames in de eerste levensweek) moet het mogelijk maken de motorische uitkomst van pasgeboren kinderen met een hoog risico op problemen te voorspellen. Voorwaarde daarbij is dat ervaren onderzoekers de beelden interpreteren.

In deel III, hoofdstuk 5, onderzochten wij de invloed van periventriculaire leucomalacie (PVL) op het grof motorisch functioneren in de tijd. Hierbij maakten wij gebruik van het Gross Motor Function Classification System (GMFCS) bij 59 kinderen met CP (37 jongens, 22 meisjes), geboren bij een zwangerschapsduur ≤34 weken in de periode 1990–2004.

Twintig kinderen werden gediagnosticeerd met PVL graad I, 13 met PVL graad II, 25 met PVL graad III, en één kind met PVL graad IV. Het niveau van functioneren volgens de GMFCS werd op vier tijdstippen (T1-T4) bepaald. Bij een gemiddelde gecorrigeerde leeftijd op T1 van 9 maanden en 15 dagen (SD 2m 6d); op T2 van 16 maanden (SD 1m 27d); op T3 van 24 maanden en 27 dagen (SD 2m 3d) en op T4 bij een mediane leeftijd van 7 jaar en 6 maanden (range 2jr 2m–16jr 8m).

De grof motorische mogelijkheden van de kinderen variëren, afhankelijk van de ernst van de PVL. De meeste kinderen met PVL graad III en IV kregen op geen enkele van de 4 meetmomenten een GMFCS niveau I of II classificatie, omdat zij niet in staat waren zelfstandig te lopen. Hiertegenover staat dat de meeste kinderen met PVL graad I, en in mindere mate PVL graad II, wel in staat waren te lopen. Anders dan bij kinderen met c-PVL II-IV, leverde het gebruik van de GMFCS bij kinderen met PVL graad I minder consistente resultaten op voor kinderen die jonger waren dan 2 jaar. Het kwam bijna niet voor dat kinderen die aanvankelijk in de uiterste niveaus van functioneren werden ingedeeld (GMFCS niveau I en V) later heringedeeld moesten worden. De stabiliteit van het grof motorisch functioneren, uitgedrukt in GMFCS niveaus, werd robuuster na het 1^e levensjaar. Het percentage kinderen dat binnen hetzelfde GMFCS niveau bleef nam bij het ouder worden toe van 27% (T1–T4) tot 53% (T2–T4) en 72% (T3–T4). De associatie tussen PVL en de grof motorische uitkomst op T4 was sterk (positieve en negatieve voorspellende waarde respectievelijk 0.92 en 0.85). Kinderen met een PVL graad I-II hebben een betere prognose betreffende hun functionele mobiliteit dan kinderen met PVL graad III–IV. Deze resultaten hebben implicaties voor revalidatie, voorlichting en strategieën voor interventie.

In deel III, hoofdstuk 6, onderzochten wij de incidentie en ernst van CP, als ook geassocieerde factoren, bij prematuur geboren overlevenden (GA <34 weken, binnen 4 dagen na de geboorte opgenomen op de NICU) in de periode 1990–2005.

Het cohort werd in vier geboorteperiodes ingedeeld: 1990–1993 (n = 661), 1994–1997 (n = 726), 1998–2001 (n = 723), en 2002–2005 (n = 850). In totaal werden achttien antenatale, perinatale en postnatale factoren geanalyseerd. De GMFCS werd als primaire uitkomstmaat gebruikt bij een gemiddelde leeftijd van 32.9 (SD 5.3) maanden.

Van een totaal van 3816 opgenomen pasgeborenen kwamen 3287 (86.1%) in aanmerking voor de studie waarvan 327 (9.9%) kinderen overleden. De 102/2960 (3.4%) kinderen die een CP ontwikkelden verschilden in diverse antenatale en postnatale factoren van hen die geen CP ontwikkelden. Eenzijdige spastische CP kwam bij 37.25% (n = 38) voor, 2-zijdige spastische CP waarbij vooral de onderste extremiteiten betrokken waren bij 50% (n = 51) en 2-zijdige spastische CP waarbij alle extremiteiten betrokken waren bij 12.75% (n = 13).

De incidentie van CP nam af van 6.5% in periode I tot 2.6%, 2.9% en 2.2% (p <.001) in periode II–IV. Tegelijkertijd nam c-PVL graad II en III af van 3.3% in periode I tot 1.3% in periode IV (p = .004). Binnen het totale cohort (inclusief de overleden kinderen) nam c-PVL graad III af van 2.3% in periode I tot 0.2% in periode IV (p = .003).

Het aantal kinderen met GMFCS niveau III–V nam af van periode I tot IV (p =.035). Geen CP ontwikkelden 19/51 kinderen met c-PVL graad II en III: 5/21 (23.8%) in periode I, 3/12 (25%) in periode II, 3/7 (42.9%) in periode III en 8/11 (72.7%) in periode IV.

In periode I hadden 10/17 (58.8%) kinderen die in GMFCS niveau III–V functioneerden c-PVL graad III, terwijl dit in periode II–IV gold voor 7/9 (77.8%) kinderen.

Het aantal kinderen met een ernstige vorm van CP (GMFCS III–V) nam af van 17/661 (2.6%) overlevenden in periode I tot 2/850 (0.2%) in periode IV, wat een afname is van 92%; tegelijkertijd nam c-PVL graad III af van 10/661 (1.5%) overlevenden tot 1/850 (0.1%), wat een afname is van 93%.

Onafhankelijke risicofactoren voor CP waren c-PVL en ernstige intraventriculaire bloedingen, terwijl antenataal toegediende antibiotica aan de moeder, sectio Caesarea, een langere zwangerschapsduur en het aanwezig zijn van een arterielijn bij de pasgeborene ieder op zich onafhankelijke beschermende factoren waren. Daarnaast bleek er bij kinderen met c-PVL die CP ontwikkelden, een significante interactie te bestaan met hun ‘pulmonary’ score (een samengestelde score bestaande uit het nodig hebben van Surfactant en/of van kunstmatige ventilatie en/of kunstmatige ventilatie >7 dagen) (p <.001).

In deel III, hoofdstuk 7, (een case-control studie) onderzochten wij retrospectief of active head lifting from supine (AHLS) in het 1^e levensjaar is geassocieerd met de cognitieve ontwikkeling in het 2e levensjaar, en of er andere factoren waren die van invloed waren op de cognitieve uitkomst. De kinderen die in deze studie zijn geïncludeerd, zijn geboren in de periode 1993–2009. Er werd gebruik gemaakt van gerandomiseerde sampling om elk kind dat AHLS vertoonde te koppelen aan 2 kinderen zonder AHLS van een vergelijkbaar geslacht, met een vergelijkbare zwangerschapsduur, geboortejaar, tijdstip van onderzoek en gebruikte ontwikkelingstest (GMDS, BSID-II-NL of BSITD-III). Neonatale schedel echo’s werden in 2 categorieën onderverdeeld: geen of milde, en matige of ernstige hersenschade. Op basis van de cognitieve testresultaten werden Z-scores berekend en werden multivariate analyses uitgevoerd.

In totaal werden 127 cases geïdentificeerd: 87 prematuur geboren en 40 op tijd geboren kinderen. AHLS was sterk geassocieerd met de cognitieve uitkomst. Zowel prematuur als op tijd geboren kinderen met AHLS hadden een lagere cognitieve score vergeleken met kinderen zonder AHLS (respectievelijk p 0.002 en p 0.004). Deze associatie bleef bestaan ook nadat kinderen met CP en hun controles waren geëxcludeerd (respectievelijk p 0.001 en p 0.001). Naast AHLS bleek matige of ernstige cUS afwijkingen geassocieerd te zijn met cognitie (respectievelijk p 0.002 en p 0.001) bij zowel prematuur als op tijd geboren kinderen, maar na exclusie van de kinderen met CP en hun controles niet meer.

CONCLUSIES

Op basis van de onderzoeksresultaten kunnen de volgende conclusies worden getrokken: 

1. Op alle leeftijdsniveaus tussen de gecorrigeerde leeftijd van 1–19 maanden scoren prematuur geboren kinderen (GA ≤32 weken) op de AIMS significant lager vergeleken met de normwaardes van op tijd geboren kinderen (deel I, hoofdstuk 2).
2. Hoge resolutie, sequentiële schedelecho’s toonden grote hersenafwijkingen aan bij 83/105 (79%) prematuur geboren overlevenden die CP ontwikkelden. Die afwijkingen kwamen niet zelden pas aan het licht na de 28^e dag vanaf de geboorte (deel II, hoofdstuk 3).
3. Grote hersenbeschadigingen kunnen bijna altijd worden ontdekt met schedelecho’s, vooropgesteld dat de onderzoeker voldoende ervaring heeft om kwalitatief goede scans te maken en dat de periode waarin opeenvolgende echo’s worden gemaakt lang genoeg is. MRI op TEA Bij prematuur geboren kinderenkan een betere voorspelling van het ontwikkelen van CP worden gemaakt, als op de à terme datum een MRI van de hersenen wordt gemaakt. Het blijft echter moeilijk om de motorische uitkomst te voorspellen als er sprake is van subtiele witte stof afwijkingen. Bij op tijd geboren kinderen is het bij het interpreteren van de MRI beelden belangrijk rekening te houden met het tijdstip waarop de MRI is gemaakt (deel II, hoofdstuk 4).
4. Bij kinderen met PVL hangen hun grof motorische mogelijkheden samen met de ernst van de PVL. PVL graad I en c-PVL graad II hebben een betere prognose dan c-PVL graad III–IV. De meeste kinderen met c-PVL graad III en IV kunnen niet zelfstandig lopen, terwijl kinderen met PVL graad I en in mindere mate c-PVL graad II dit vaak wel kunnen (deel III, hoofdstuk 5).
5. De incidentie van CP nam significant af tussen 1990–2005, een periode van 16 jaar. Tegelijkertijd nam c-PVL significant af, vooral c-PVL graad III. Het gevolg daarvan was dat het aantal kinderen dat in GMFCS niveau III–V functioneerde significant afnam (deel III, hoofdstuk 6).
6. AHLS in het 1e levensjaar is geassocieerd met een ongunstige cognitieve uitkomst in het 2e levensjaar, zowel bij prematuur geboren als op tijd geboren kinderen en kan daarom worden gebruikt als een vroege aanwijzing voor een niet optimaal verlopende cognitieve ontwikkeling (deel III, hoofdstuk 7).

AANBEVELINGEN VOOR TOEKOMSTIG ONDERZOEK EN DE KLINISCHE PRAKIJK

Beeldvorming

Om CP beter te kunnen voorspellen is het essentieel dat bij pasgeborenen met een zwangerschapsduur ≤32 weken een keer per week een schedelecho van de hersenen wordt gemaakt tot aan het ontslag en nog een keer op TEA.

Klinische observatie

• Voor de neonatale FU praktijk is het belangrijk dat observationele en/of meetinstrumenten eenvoudig toe te passen zijn met minimale hantering van een kind, niet tijdrovend zijn en valide en betrouwbaar. Er zouden meer inspanningen moeten worden verricht om te zien of aanpassingen van bestaande instrumenten mogelijk is voor specifieke groepen zoals te vroeg geboren kinderen en kinderen jonger dan 2 jaar die CP aan het ontwikkelen zijn.

• Observatie en goede interpretatie van ‘general movements’ van prematuur geboren kinderen op TEA en van voldragen kinderen op de leeftijd van 3 maanden, kunnen misschien tot één beweging worden teruggebracht: actieve extensie van de benen gevolgd door een vloeiende actieve dorsale flexie van de enkels. Volgens onze ervaring is de neurologische integriteit van het centrale zenuwstelsel bij kinderen die dit patroon laten zien intact. Om bewijs voor dit idee te vinden, zou dit bewegingspatroon als onderdeel van het bewegingsrepertoire van deze kinderen, moeten worden vastgelegd op video en gerelateerd worden aan een motorisch onderzoek en/ of motorische test op de vroege of latere basisschoolleeftijd.
• Aangezien het voorspellen van de motorische uitkomst, vooral van CP, van kinderen bij wie in de neonatale periode subtiele witte stof afwijkingen werden gezien, moeilijk is, is de klinische observatie van deze kinderen op TEA en op de gecorrigeerde leeftijd van 6 maanden heel belangrijk. Het kritisch bekijken van de FU gegevens van alle kinderen bij wie in de neonatale periode graad I PVL is vastgesteld en bij wie op een MRI op TEA subtiele witte stof afwijkingen zijn bevestigd, zou kunnen helpen in het herkennen van bepaalde spontane bewegingspatronen en/of specifieke reacties op passief uitgevoerde      manoeuvres.

 Meetinstrumenten

• In de 1^e plaats zou de AIMS moeten worden genormeerd en gevalideerd voor de Nederlandse populatie. Wij kunnen misschien profiteren van een onderzoek dat momenteel in Canada loopt. Eén van de ontwikkelaars van de AIMS, Johanna Darrah uit Edmonton, Alberta in samenwerking met Doreen Bartlett uit London, Ontario, hebben in januari 2010 uit een nationaal fonds geld gekregen om de normatieve data van de AIMS te re-evalueren. Zij zullen data verzamelen van 675 kinderen verspreid over Canada die representatief zijn voor de etnische diversiteit van de Canadese populatie. Als er leeftijden zijn waarbij de normen anders zijn, zullen de oude normen worden gerecalibreerd.  Het herzien van de normen heeft 2 redenen: de ene is de zogenaamde ‘back to sleep’ campagne en de andere is de veranderende etnisch-culturele verscheidenheid van Canadese kinderen. Tot dusverre zijn er geen aanwijzingen dat de normen ongeschikt zijn (Syrengelas, 2010). De statisticus die met de AIMS hernormering  helpt, heeft een methode ontwikkeld om de nieuwe data te checken ten opzichte van de oude normen en zo nodig de originele normen bij te stellen. Men is van plan deze statistische methode te publiceren, zodat wanneer andere landen of groepen hun data ten opzichte van de Canadese normen willen checken, zij dezelfde procedure kunnen volgen. Het betreft een subsidie voor 3½ jaar en men hoopt a) de data in 2013 te kunnen analyseren en b) dat de AIMS normen nog steeds bruikbaar zijn. In de 2^e plaats zouden de AIMS normen voor prematuur geboren kinderen ook opnieuw genormeerd moeten worden om te bepalen of er aanpassingen nodig zijn.
• Ook de GMDS zou voor de Nederlandse populatie moeten worden genormeerd en gevalideerd. Het is mogelijk dat het gemiddelde ontwikkelingsquotiënt voor de algemene populatie hoger uitkomt dan 100 en de SD lager dan 12.
• De normatieve data voor de BSITD-III worden momenteel voor de Nederlandse populatie uitgevoerd en gevalideerd (projectleider Prof. Dr. A. L. van Baar, Universiteit Utrecht). De resultaten van dit project zullen eind 2014 beschikbaar zijn.
• De beschrijvingen van de vijf GMFCS niveaus voor de leeftijdscategorie 0-2 jaar zijn te globaal en weinig specifiek, waardoor het niveau van grof motorisch functioneren van jonge kinderen moeilijk te bepalen is. Die beschrijvingen moeten hoognodig worden aangepast. Zo verloopt de eerste manier van voorwaarts bewegen van de meeste kinderen met een zich ontwikkelende USCP door asymmetrisch op de billen te schuiven op de kant die niet is aangedaan. Kinderen die een BSCP      ontwikkelen zitten vaak in een W-houding (ook wel TV-zit genoemd) en bewegen voorwaarts door niet alternerend te kruipen, met de wreven contact makend met de vloer. Zij laten ook vaak kruipen of hoppen alleen op de knieën zien in plaats van op handen en knieën.

Dit zijn een paar voorbeelden van bewegingsstrategieën die aan het lopen vooraf gaan en bij kinderen die een CP ontwikkelen kunnen worden geobserveerd.

De kennis en expertise die aanwezig wordt geacht bij ervarenkinderfysiotherapeuten, ergotherapeuten en revalidatieartsen, zou het mogelijk moeten maken de grof motorische functionele mogelijkheden van kinderen jonger dan 2 jaar meer in detail te beschrijven dan nu het geval is.